Главный персонаж в игре и первый из доступных.
После прохождения Собор персонажем ??? Исаак получает начальный артефакт — D6.
Также Исаак является главным боссом на уровне Собор.
Порченый Иуда — персонаж, добавленный в дополнении The Binding of Isaac: Repentance.
Со старта имеет: 2 чёрных сердца, активный артефакт Dark Arts(Который при активации делает персонажа неуязвимым и при прохождении через врага или снаряд даётся прибавка к урону зависящее от кол-во противников или снарядов было задето)
Порченый Каин — персонаж, добавленный в дополнении The Binding of Isaac: Repentance.
Порченый Каин не может подбирать артефакты: при прикосновении они уничтожаются, оставляя после себя несколько подбираемых предметов.
Артефакты распадаются в соответствии с пулом в котором находятся.
При создании одинаковых активных предметов, старый распадётся по правилам изложенным выше.
Сюжетные артефакты не распадаются.
Может собирать подбираемые предметы в Созидательный мешок и, набрав их 8 штук, создать из них артефакт. От собранных в мешок предметов зависит, какой артефакт получится на выходе.